Gru scopre incredibilmente di avere un fratello e allo stesso tempo dovrà combattere contro un nuovo cattivo, un ex bambino prodigio diventato malefico e tenebroso. L’ex cattivissimo Gru ha ormai abbandonato la vita da malvagio che conduceva in passato al fine di trascorrere una vita serena con le figlie acquisite Margo, Edith e Agnes, nonché con la moglie Lucy, che anche lei sta facendo il suo meglio per diventare una madre attenta e premurosa.
Sia Gru che Lucy lavorano ora per l’AVL, agenzia che si incarica di catturare i supercattivi, ma la nuova direttrice, l’ambiziosa Valerie Da Vinci, licenzia in tronco entrambi quando non riescono a fermare il progetto criminale di Balthazar Bratt, ex star bambino protagonista di un telefilm in cui commetteva ogni sorta di nefandezze, che ora confonde realtà e finzione continuando a comportarsi come se vivesse negli anni ’80 . Al centro di Cattivissimo Me 3 c’è però il rapporto fra Gru e il suo gemello Dru.